圣路易斯華盛頓大學(xué)醫學(xué)院Randall Bateman 和Eric McDade 于3月11日在《Nature Medicine》雜志上發(fā)表的一項研究表明，阿爾茨海默癥（AD）患者腦內磷酸化Tau蛋白隨著(zhù)時(shí)間推移而變化，反映了疾病惡化的不同階段。

科學(xué)家分析了攜帶家族性AD突變基因人群的腦脊液中Tau蛋白亞型和總Tau蛋白的變化。隨著(zhù)疾病發(fā)展，與新陳代謝、腦萎縮、淀粉樣斑塊的成像標記物相關(guān)聯(lián)的不同形式p-tau將變得可測。研究人員將病變分為三個(gè)階段，每個(gè)階段伴隨著(zhù)腦脊液中Tau亞型和總Tau的變化。第 一階段，腦脊液中可溶性的p-tau217和p-tau181隨腦淀粉樣變性而同時(shí)升高。第二階段，腦脊液p-tau205上調伴隨著(zhù)大腦新陳代謝緩慢和腦萎縮。第三階段，腦脊液總Tau蛋白水平激增。此時(shí)，纏結形成、認知功能開(kāi)始下降。

該研究結果對于臨床試驗具有重大意義—即可通過(guò)檢測可溶的tau生物標記物來(lái)判斷疾病所處階段、進(jìn)而預測病情進(jìn)展，開(kāi)發(fā)出針對Tau的治療方法。 

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Barthélemy研究團隊在《Nature Medicine》上發(fā)表的研究（Courtesy of Barthélemy et al., Nature Medicine.）表明，腦脊液tau的變化表明該分子在A(yíng)D發(fā)病的不同階段有不同的反應：淀粉樣變性、神經(jīng)元功能障礙和神經(jīng)變性。這些數據支持一種觀(guān)點(diǎn)，即磷酸化的Tau是對大腦中A?積聚的回應。

在此前的研究中，研究人員將tau分為兩種可溶性蛋白：P-Tau和總Tau。2016年8月一項研究表明，在A(yíng)TN（淀粉樣蛋白/神經(jīng)原纖維纏結/神經(jīng)退行性變）不同階段中，p-tau和tau PET信號被作為神經(jīng)纖維纏結的標志物，總tau蛋白和萎縮是神經(jīng)變性的標志物。

然而，最近數據對這個(gè)觀(guān)點(diǎn)提出了質(zhì)疑。一些關(guān)于A(yíng)D患者的研究發(fā)現腦脊液p-tau和纏結幾乎沒(méi)有關(guān)系（Mattsson et al., 2017; La Joie et al., 2018 ）。

為了分析腦脊液tau與阿爾茨海默癥的病理關(guān)系，Barthélemy團隊分析了370名來(lái)自遺傳性阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò )(DIAN)供體的縱向腦脊液樣本。在這項研究隊列中，152人為家族性AD突變基因的隱性攜帶者，77人是顯性攜帶者，141人是無(wú)攜帶者。

研究人員使用質(zhì)譜法測量了幾種特殊p-tau亞型。腦脊液p-tau217首先上調，比預計發(fā)病早21年。接下來(lái)是p-tau181，比預計發(fā)病早19年。以上兩者都與淀粉樣變性同時(shí)發(fā)生。其中p-tau217與斑塊的關(guān)系最密切。相比于商業(yè)Elecsys測試中p-tau181和總tau，研究人員們發(fā)現p-tau217是腦淀粉樣變性的一個(gè)更敏感的指標。

腦脊液p-tau205則在估計發(fā)病年份前13年就開(kāi)始上調，它與大腦代謝減弱、腦萎縮密度有關(guān)。而在預計發(fā)病年份17年前，總tau就開(kāi)始緩慢增長(cháng)。因此Bateman提出，當神經(jīng)元的突觸開(kāi)始丟失和退化時(shí)，P-tau205蛋白和總tau蛋白可以同時(shí)作為AD第二階段標記物。

第三階段通過(guò)在遺傳性阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò )參與者中對氟他西平的檢測，對陽(yáng)性tau PET信號定量分析，發(fā)現腦脊液總tau與p-tau205、邊緣和后部皮質(zhì)tau PET信號呈正相關(guān)。相反，腦脊液p-tau217和p-tau181會(huì )隨著(zhù)纏結的積累而下調。通過(guò)PET檢測tau蛋白水平變化，發(fā)現此階段存在大量的纏結。

綜上，這些發(fā)現表明了腦脊液磷酸化tau代表纏結和腦脊液總tau代表神經(jīng)死亡的觀(guān)點(diǎn)是錯的。因此人們需要重新審視其中一些假設，并去完善ATN框架。

為了研究以上這些發(fā)現是否適用于散發(fā)性AD，作者們分析華盛頓大學(xué)102人的橫斷面數據：39人淀粉樣蛋白陰性，18人淀粉樣蛋白陽(yáng)性但無(wú)癥狀，45人淀粉樣蛋白陽(yáng)性且有癥狀。得出關(guān)于腦脊液中tau相似的結論：當淀粉樣變性出現時(shí)，p-tau181和p-tau217開(kāi)始上調，而p-tau和總tau是疾病晚期的標志物。然而，與遺傳性阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò )參與者結果相比，散發(fā)性AD人群的p-tau蛋白和總tau蛋白含量較低。這表明在將遺傳性阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò )人群的研究結果推廣到更常見(jiàn)的散發(fā)性AD疾病時(shí)仍然要謹慎。

以上研究結果表明，淀粉樣變性直接導致了tau磷酸化，沒(méi)有任何時(shí)間上的滯后，研究人員認為這代表了對淀粉樣斑塊的生理適應性反應，即斑塊聚集在細胞間隙，破壞軸突?？赡軙?huì )刺激taul磷酸化,導致分子從微管中分離。而微管破裂，導致受損軸突收縮。之后，神經(jīng)元可能會(huì )繞過(guò)斑塊，向新的方向延伸軸突。Maia團隊在2013年發(fā)表的研究表明，在淀粉樣變性的動(dòng)物模型中，沒(méi)有任何神經(jīng)原纖維纏結，tau的產(chǎn)量也會(huì )增加。為了證實(shí)此猜測，貝特曼和他的同事在此前研究中發(fā)現，淀粉樣斑塊刺激AD大腦中的神經(jīng)元從而使tau總量增加一倍。

然而， tau纏結在一起，這種適應性反應以失敗告終。這也解釋了為什么隨著(zhù)纏結的形成，ptau181和p-tau217開(kāi)始下調。

因此，從某種意義上講，腦脊液磷酸化tau蛋白是淀粉樣蛋白的標志物。降低Aβ毒性的抗淀粉樣蛋白治療將抑制p-tau217和p-tau181，而這些標記物可以成為提供藥物療效的指示物。

問(wèn)題仍然存在，腦脊液中的p-tau亞型在多大程度上反映了tau的大腦病理？以及抗tau治療會(huì )對這些可溶性亞型產(chǎn)生什么影響呢？這些問(wèn)題有待研究。對于第 一個(gè)問(wèn)題，Bateman領(lǐng)導的團隊正在分析死后腦組織中磷酸化的tau類(lèi)型，并與腦脊液水平的關(guān)聯(lián)。而對于第二個(gè)問(wèn)題，他們將在DIAN-TU試驗的抗淀粉樣蛋白和未來(lái)的抗tau抗體組中測量腦脊液tau的變化。

瑞典隆德大學(xué)的Niklas Mattsson指出：目前弄清可溶性tau蛋白亞型變化是否會(huì )導致tau聚集也很重要。如果是，這將表明抗tau療法在疾病的早期階段可能是有保護作用的。在去年的阿爾茨海默病協(xié)會(huì )國際會(huì )議上，Mattsson提出了類(lèi)似于華盛頓大學(xué)研究小組的數據，將磷酸化tau與淀粉樣蛋白聯(lián)系起來(lái)，但不與纏結聯(lián)系起來(lái)。根據Mattsson團隊來(lái)自散發(fā)性阿爾茨海默病患者、MAPT突變患者和轉基因AD小鼠的新研究結果，這些結果與Barthélemy等人的發(fā)現非常一致。

如果跟疾病相關(guān)的tau亞型被證明是有害的，在知道特定的tau磷酸化位點(diǎn)參與了對淀粉樣蛋白的反應情況下，將促使研究人員開(kāi)發(fā)針對p-tau181和p-tau217的抑制劑。

Madolyn Bowman Rogers表示，與檢測一個(gè)磷酸化tau蛋白相比，檢測多個(gè)磷酸化tau亞型能更好的判斷患者疾病所處階段以及病情發(fā)展情況。這也意味著(zhù)關(guān)于腦脊液tau磷酸化與AD患者腦內病理的關(guān)聯(lián)仍需要繼續深入研究。

寧波易賽騰生物科技有限公司 龍珠編譯

原文鏈接：

Different CSF Phospho-Taus Match Distinct Changes in Brain Pathology | ALZFORUM